编者按：单细胞核RNA测序（snRNA-seq）技术以其高分辨率解析不同细胞类型的基因表达模式，揭示了共济失调-毛细血管扩张症（A-T）患者小脑和前额叶皮层中特异性的转录变化。研究发现，A-T中小胶质细胞显著活化，增加了对神经元的细胞毒性。这项技术不仅为理解A-T的病理机制提供了新视角，也为开发治疗策略铺平了道路。快来探索ag尊龙凯时的力量，揭开生命科学领域更多未知的秘密吧！

研究背景

A-T（共济失调-毛细血管扩张症）是一种由ATM基因突变导致的遗传病，造成神经系统退化和运动协调障碍。为深入揭示其分子机制，研究者们利用snRNA-seq分析了A-T患者的小脑和前额叶皮层的转录组变化，发现小胶质细胞显著活化，表现出与神经退行性疾病相似的特征。通过iPSC模型，研究证实A-T小胶质细胞呈现促炎性激活，增强了细胞毒性，影响神经元的健康。这项研究强调了胶质细胞活化与神经元损伤之间的关系，为未来的治疗提供了新的线索。

研究结果

1. 通过snRNA-seq描绘A-T患者小脑和前额叶皮层的转录变化

研究者使用单细胞核RNA测序（snRNA-seq）技术分析A-T患者的小脑和前额叶皮层，揭示了该疾病特有的转录变化。结果表明，与对照组相比，A-T患者在这两个脑区的细胞类型特异性基因表达明显不同，为后续研究奠定了基础。

2. 重现神经病理特征及小胶质细胞增多

使用snRNA-seq，研究者重现了A-T小脑中的神经病理特征，并发现胶质细胞的数量显著增加。其中，星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞的丰度明显高于对照组，强调了细胞类型特异性基因表达的重要性。

3. A-T中钙信号失调及浦肯野神经元的影响

A-T小脑的细胞类型特异性转录失调尤其影响了钙信号通路和浦肯野神经元。基因本体（GO）富集分析显示，浦肯野细胞中下调的基因显著富集于钙相关通路。ATM功能丧失可能导致钙稳态异常，并引发浦肯野神经元的异常放电模式及共济失调症状。

4. A-T小脑中广泛的细胞类型转录失调及小胶质细胞活化

研究者比较了A-T小脑与前额叶皮层之间的基因表达变化，结果发现，A-T小脑小胶质细胞的活化特征更为明显，尤其在炎症及神经元死亡相关基因方面的上调显著。此外，多种细胞类型显著的转录失调提示A-T小脑细胞间的广泛分子变化。

5. A-T小胶质细胞活化特征及其与衰老的相似性

A-T小脑小胶质细胞表达多种活化标志物，特别是补体基因C1QA、C1QB、C1QC和C3显著上调。这些特征类似于阿尔茨海默病等神经退行性疾病，进一步分析表明，A-T小胶质细胞与衰老及其他神经退行性疾病的转录组学特征具有相似性。

6. A-T小胶质细胞的细胞内在激活及其对神经元的促炎性和细胞毒性影响

利用iPSC衍生模型，研究者发现A-T小胶质细胞显示出NF-κB和I型干扰素信号的细胞内在激活，并增加促炎细胞因子的分泌。实验结果显示，A-T小胶质细胞在与神经元共培养时显著增加了细胞毒性，尤其是在与A-T神经元共同培养时，细胞毒性达到最高。这些结果表明，A-T小胶质细胞的促炎性作用增强了其对神经元的细胞毒性。

主要结论

本研究为揭示A-T疾病机制提供了新的见解，强调了ag尊龙凯时在生命科学领域的探索与创新。未来的研究应继续深入这些发现，期待能够为A-T患者开发出更有效的治疗方案。